Nature｜華大攜手瑞典烏普薩拉大學發表全球最大規模結直腸癌多組學研究
近日，瑞典烏普薩拉大學聯合華大生命科學研究院、華大基因智惠醫學研究院對1063例結直腸癌樣本進行了全基因組及轉錄組測序分析，發現了一系列與癌癥不同階段相關的基因，并識別
結直腸癌對于很多人來說并不陌生，它就像一個沉默的殺手，威脅著越來越多人的健康。全球每年新增病例約190萬，發病率居所有癌癥第三位，更可怕的是，約20%的患者在確診時已發生轉移，死亡率高居各類癌癥第二位！
面對如此嚴峻的形勢，科學家們從未停止探索。近日，瑞典烏普薩拉大學聯合華大生命科學研究院、華大基因智惠醫學研究院對1063例結直腸癌樣本進行了全基因組及轉錄組測序分析，發現了一系列與癌癥不同階段相關的基因，并識別了結直腸癌關鍵預后因子，為結直腸癌的預防、治療及預后都提供了數據基礎，相關研究于8月7日發表于全球頂級學術期刊《自然》（Nature）。值得一提的是，這也是目前全球最大的結直腸癌多組學研究。
Nature官網截圖
基因信息+臨床數據，雙劍合璧破解“癌癥密碼”
本研究基于華大智造DNBSEQ測序平臺，對瑞典知名癌癥樣本與數據庫U-CAN隊列中的1063例結直腸癌樣本（包括782例結腸癌和281例直腸癌，其中，21%（223例）為微衛星不穩定腫瘤（結直腸癌中的一種特定類型））進行全基因組和轉錄組測序分析，鑒定得到了96個顯著突變基因，其中，有24個為新發現的潛在驅動基因，而與WNT, EGFR和TGF-β通路相關的驅動基因與結直腸癌生存顯著相關。
不止如此，研究人員還利用突變時序分析，推導出了9個與癌癥發生早期事件相關的驅動突變基因（APC, TP53, KRAS, BRAF, ZFP36L2,TCF7L2, FBXW7, BCL9L和SOX9），和更傾向于在癌癥發生的后期階段出現的突變基因TRPS1, GNAS和CEP170。這些發現為結直腸癌的早期檢測和靶向治療的開發提供了臨床研究策略，并揭示了與腫瘤后期侵襲和轉移相關的重要分子變化。
本次分析的結直腸癌樣本中，94%的病人有完整的5年臨床隨訪記錄，這也為研究人員更好地將基因數據與臨床數據進行結合，破解“癌癥密碼”提供了可能。
突破“盲區”，非編碼區也暗藏玄機
既往對結直腸癌基因相關的研究主要集中在編碼區突變，但其實非編碼區也可能會對癌癥發生發展造成影響。
本研究中，研究人員通過全基因組和轉錄組測序分析發現在線粒體基因組和非編碼區域中也存在與疾病相關的突變，并對與疾病進展顯著相關的突變進行了系統性的總結，這些突破性的發現填補了非編碼區在結直腸癌相關研究中的空白，將進一步推動對結直腸癌發病機制的理解。
重構預后分型，推動個性化診療
隨后，分析團隊利用同一腫瘤樣本的基因組和轉錄組數據進行了整合分析，驗證了無論是否為微衛星不穩定腫瘤，其抑癌基因APC，PTEN和TP53上的突變均導致基因表達降低，從而更容易患癌。
進一步地，研究團隊基于腫瘤基因表達差異，將結直腸癌預后分為了5個預后亞型CRPS，相較于結直腸癌經典的共識分子分型CMS，本研究構建的CRPS能更加準確地預測預后。
例如，在經典的CMS分型中，CMS4（其中一種分型）被普遍認為是預后較差的腫瘤，但在本研究新構建的CRPS分型系統中，部分CMS4型腫瘤實際上被判定為預后較好的CRPS2型，這些結果提示整合基因組和轉錄組數據的分子分型，能得到更精細準確的患者預后分層，對優化臨床腫瘤分型，指導結直腸癌精準治療具有重要意義。
文章通訊作者、烏普薩拉大學的Tobias Sj?blom教授表示：“這項研究實現了迄今為止最大規模的結直腸癌基因組和轉錄組的綜合分析，并將分子層面的發現與高質量的臨床數據相結合，從而識別關鍵預后因子，這使這項研究有別于其他絕大多數癌癥基因組學的研究。U-CAN大規模的臨床患者隊列與華大杰出的測序及數據分析能力相結合，對于本項目的成功至關重要，我們期待未來能在這一科學領域與華大持續合作。”
文章共同通訊作者、華大基因智惠醫學研究院林從博士表示：“此次通過將華大先進的基因組學技術和數據分析資源應用于大規模結直腸癌人群，不僅發現多種突變事件對預后的顯著預測效應，新構建的表達譜精細分型也將在未來指導結直腸癌個體化診療中發揮重要作用。期望未來能更加系統深入地解析不同腫瘤的發生發展機制，利用華大前沿技術探索開發更具臨床應用價值的標志物，真正實現腫瘤的早診早治。”
文章共同第一作者、華大基因智惠醫學研究院李甫強表示：“大隊列的深入研究離不開技術的輔助。得益于國產測序儀高質量的數據生產能力和成本優勢，才可能支撐針對疾病隊列如此大規模的多組學數據產出。未來，集合規化、標準化、自動化、信息化、智能化、規模化為一體的多組學技術平臺，將賦能大規模基因組科研合作項目，助力大人群大數據的研究與應用。”
作為全球領先的生命科學前沿機構，華大一直致力于推動基因科技普惠民生，已在中國多個城市開展消化道腫瘤民生篩查項目，其中哈爾濱市消化系統腫瘤和“四高”檢測項目由哈爾濱市政府聯合華大共同開展，是哈爾濱市十大民生項目之一，項目第一期通過華大基因的糞便DNA甲基化檢測技術，為80萬適檢人群（45-64周歲哈爾濱市常住居民）評估患結直腸癌和進展期腺瘤的風險，是全球率先開展的“從民生切入的大規模精準公共衛生項目”，依托華大智惠未來實驗室13311i的工程化范式，助力“健康中國”目標的更早實現。（https://mp.weixin.qq.com/s/NM84ypGCXDcijf_N71xB3g）
烏普薩拉大學Tobias Sj?blom、Bengt Glimelius教授、華大基因林從博士和吳逵研究員為文章共同通訊作者；烏普薩拉大學Luís Nunes、華大基因李甫強、吳美珍和羅甜為文章共同第一作者。
關于U-CAN隊列：Uppsala University聯合Ume? University、Stockholm university、Kungliga Tekniska H?gskolan (KTH) 等研究團隊于2010年啟動U-CAN隊列建設，截至2023年底，已經采集了27,476名癌癥患者的樣本、影像及臨床數據，該隊列對患者進行每年定期隨訪，近20%的患者隨訪超過10年，75%以上的患者隨訪超過5年。
