全球首個肺癌CAR-NK細胞療法在河南進入臨床試驗
在現代癌癥治療的前沿領域，已有CAR-T、TIL、TCR-T等療法正在不斷為患者帶來新的曙光。近日、河南省醫學科學院的腫瘤研究所CAR-NK細胞,已經在肺癌患者群體中開始臨床試用，這將是全球首例患者在輸注，為患者架起了一個抗癌的第一道天然的細胞屏障。
CAR-NK細胞（chimericantigenreceptor-NK，CAR-NK）即嵌合抗原受體-NK細胞。是將從患者或供體體內分離出的同種異體/自體NK細胞，利用基因修飾來表達“CAR”（一種人工修飾的融合蛋白），相當于給NK細胞安裝上一個名為“CAR”的導航頭。改造過的CAR-NK細胞，既可保留NK細胞的原有功能，同時又能將打擊目標精準鎖定在特定的抗原蛋白上，讓狡猾的癌細胞“無所遁形”，從而提升抗腫瘤效果。
二、CAR-NK細胞療法的顯著優勢
目前關于CAR的研究大多集中在T細胞，但事實上，NK細胞才是人體抗癌的種子選手，無需預先致敏，即可殺傷癌細胞，當其他細胞還沒反應過來的時候，NK細胞就已經沖鋒在了抗癌的第一線；且來源廣泛（如臍帶血、外周血、誘導多能干細胞等），安全性還高，故成為過繼性免疫治療的理想選擇。
與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞無需與患者匹配，即可從供體提供給受體(患者)，這意味著一個供體可以制備出多個“現貨且即用型”CAR-NK細胞產品，省去了從患者身上提取T細胞并進行體外培養的復雜過程，不僅大大縮短了治療時間，而且價格更低廉，患者接受度更高。
01、抗癌效果更好
NK細胞殺傷腫瘤細胞的途徑多，經過CAR修飾的NK細胞既能夠通過 CAR依賴性的方式清除抗原特異性腫瘤，又能通過NK細胞受體依賴性機制有效根除某些不表達CAR靶向抗原的異質性腫瘤。
相較于T細胞，NK細胞無需抗原呈遞，起效更迅速。
02、阻止免疫逃逸
與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過天然受體識別、靶向異常細胞的內在能力，使異常細胞很難通過下調CAR靶向抗原而逃脫，從而避免了腫瘤逃逸事件的發生。
03、副作用更小
異體T細胞與人類白細胞抗原（HLA）復合物相互作用，可能引起移植物抗宿主病、細胞因子釋放綜合征等不良反應，所以目前T細胞治療必須來源于患者自體。
而CAR-NK細胞來源廣泛，自體或同種異體來源皆可，CAR NK細胞充分利用NK細胞的天然細胞毒性能力，引起的細胞因子釋放綜合癥毒性較小，大大提高了安全性。
04、實用性更高
CAR-NK細胞不會引起移植物抗宿主病，因此無需與患者匹配，即可從供體提供給受者，這意味著一個供體可以制備多個“現貨型”CAR-NK細胞產品，不僅大大縮短了患者的治療時間，而且價格還比CAR-T細胞低廉，更容易被患者接受。
三、CAR-NK細胞療法的臨床研究進展
多項研究顯示，CAR-NK療法在治療實體瘤領域的可行性，主要針對肝細胞癌、胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、卵巢癌等多款實體瘤，為那些經手術和常規治療反應不佳、晚期廣泛轉移的實體瘤患者，帶來了新的希望與選擇。
2020年廣州醫科大學的一篇碩士論文中，報道了“NKG2D CAR-NK細胞療法治療轉移性結直腸癌”的臨床研究結果。通過局部輸注方式，對3例入組的轉移性結直腸癌患者，進行NKG2D CAR-NK細胞（即靶向NKG2D的CAR-NK細胞療法）治療。結果如下：
1、2例患者在輸注低劑量的CAR-NK細胞（經腹腔輸注）后，出現腹水生成量減慢、腹水樣本中的腫瘤細胞數量急劇下降等癥狀改善的表現。
2、另1例在入組前就已發生肝轉移的患者，在回輸CAR-NK細胞（腹腔內灌注+超聲引導下，瘤內經皮注射）后，PET-CT顯示，治療后肝臟病灶呈現完全代謝反應（詳見下圖）。
3、除此之外，這3例患者在治療過程中，均未出現3級以上的不良反應。
第3例患者多普勒超聲成像顯示局部注射 CAR-NK 細胞降低肝轉移病灶腫瘤負荷
基于上述研究結果，初步證明了NKG2D mRNA CAR-NK細胞，在治療轉移性結直腸癌方面的安全性及可行性，為晚期結腸癌患者提供了一種新的免疫治療選擇。
國內首個“即用型”CAR-NK臨床試驗獲批
在2021年11月11日，國家藥監局藥品審評中心傳來振奮人心的消息，我國自主研發的CAR-NK注射液——一款針對晚期上皮性卵巢癌的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細胞療法，已正式通過臨床試驗申請。
結語：CAR-NK細胞療法作為癌癥治療領域的新星，已經展現出對某些癌癥患者良好的安全性和初步療效。盡管其治療多種癌癥的潛力令人矚目，但臨床應用尚處于早期階段，具體療效和可行性還需進一步的研究和臨床試驗來驗證。
隨著對CAR-NK細胞療法的深入研究，科學家們正不斷挖掘不同的靶點隨著技術的不斷進步和臨床試驗的深入，相信在不久的將來，我們將會看到更多安全、有效的CAR修飾細胞療法問世，為癌癥患者帶來更好的治療效果和生活質量。
